Le premier instrument connu de la basilique Saint-Sernin est l’œuvre de Robert de Launay (ou Delaunay) : contrat du 20 mars 1674 :

Positif (48 notes : Do1 – Do5 sans Do#1) : Bd 8’, M 4’, Fl 4’, Nz 2’ 2/3, D 2’, Tc 1’ 3/5, Lg 1’ 1/3, Sesquiatera ou Tierce sextée, Fourn. III, Cymb. III, Cr 8’, Cr 4’
Grand-Orgue (48 notes : Do1 – Do5 sans Do#1) : Bd 16’, M 8’, Bd 8’, P 4’, Fl 4’, Nz 2’ 2/3, D 2’, QdNz 2’, Tc 1’ 3/5, Lg 1’ 1/3, Flageollet 1’, Tiercelet ou dixième, Gde Fourn II, Pte Fourn III, Cymb IV, Cn V, Tp 8’, VH 8’, Cl 4’, Muzette 4’
Récit (25 notes : Do3 – Do5) : Cn V
Écho (37 notes : Do2 – Do5) : Bd 8’, P 4’, Nz 2’ 2/3, D 2’, Tc 1’ 3/5, Cymb., Cr 8’
Pédale (18 notes) : Fl 8’, Fl 4’, Tp 8’, Cl 4’

L’instrument sera réceptionné par Jean de Joyeuse.

Par délibération du Conseil de Fabrique du 30 avril 1843, une reconstruction complète de l’instrument est confiée à la maison Daublaine-Callinet (Ducroquet successeur). Le buffet de 8 pieds de Delaunay sera profondément modifié pour en faire un grand 16’ ; l’instrument, inauguré par Alfred Lefébure-Wély, était ainsi disposé :

Positif (54 notes) : Fl 8’, Bd 8’, P 4’, D 2’, PJ VII, Cn V, Tp 8’, Ba-Hb 8’, Cl 4’ (place préparée pour Sal 8’)
Grand-Orgue (54 notes) : M 16’, Bd 16’, M 8’, Bd 8’, Fl 8’, P 4’, Nz 2’ 2/3, D 2’, Fourn, Cymb, Bb 16’, 1ère Tp 8’, 2ème Tp 8’, Euph. 8’, Cl 4’ (places préparées pour Gambe 8’ & Gambe 4’)
Récit (42 notes) : Fl 8’, Bd 8’, Fl Oct. 4’, Nz 2’ 2/3, D 2’, Tp 8’, CA 8’, Hb 8’, VH 8’ (places préparées pour Clarabella 8’ et P 4’)
Pédale (25 notes) : Fl 16’, Fl 8’, Fl 4’, GNz 5’ 1/3, Bb 32’, Bb 16’, Tp 8’, Cl 4’ (places préparées pour Ophycléïde 16’ et 2ème Tp 8’)

L’orgue donnera satisfaction pendant près de 40 ans. En 1887, à l’occasion des travaux de restauration de la basilique par Viollet-le-Duc, un nouveau devis de reconstruction d’un montant de 70.000 francs est présenté par Aristide Cavaillé-Coll. L’instrument sera achevé et réceptionné les 1, 2 et 3 avril 1889 par une commission de 13 membres dont Alexandre Guilmant, qui devait ensuite donner le récital inaugural. Cavaillé-Coll réutilisa une grande partie de l’orgue de Ducroquet « en repoussant les anciens jeux afin d’en augmenter la taille et, conséquemment, la puissance sonore ; ils ont été soumis à de telles modifications pour élever cette puissance à son maximum, et améliorer, en même temps, leurs qualités harmoniques, que ces changements équivalent à une véritable création » (Rapport de réception). L’harmonie de l’instrument est due à Félix Reinburg. Cavaillé-Coll signera ici l’une de ses réalisations majeures !

Entretenu et légèrement modifié par Maurice Puget en 1932, et en 1957 à la demande de Louis Fonvieille, organiste titulaire, l’orgue a été restauré dans toutes ses parties dans son état d’origine par Jean-Loup Boisseau, Bertrand Cattiaux et Patrice Bellet entre 1992 et 1996. Il fut inauguré lors de la première édition du festival Toulouse les Orgues, le 11 octobre 1996, par Michel Bouvard, Jean Boyer, Louis Fonvieille et Jan Willem Jansen.